在 1934 年耶路撒冷哭牆附近旅館，白羅要求新鮮雞蛋煮恰好 4 分鐘，第一次不滿意，第二次蛋大小不一，最後給拿蛋來的小朋友吃，總督察說有三個宗教要暴動了，於是出發前往哭牆，途中白羅一腳踩到糞便，為了平衡他踩了另一腳。哭牆前有三個嫌犯：拉比、神父和伊瑪目。在上方的聖墓教堂中，三位代表在總督察的監督下，會面討論市場使用時間，但無價的聖物被偷了，白羅發現壁畫牆上有一道裂縫八成是硬底靴子造成的，而能從此事件得利的就是總督察，事實證明他的推斷正確，白羅連總督察的逃走路徑都正確預測，輕易抓住總督察。
白羅要坐船伊斯坦堡，向送行軍官解釋他天賦就是看到世界應有的樣子，所以才會注意各式細節。
白羅在船上認識教庭教師瑪莉 ( Mary )，她對地理非常堅持，也看到她跟一位黑人醫生說話。
白羅到伊斯坦堡後在麵包師傅的廚房巧遇好友東方快車董事布克 ( Bouc )，因英國領事館派人拜託查案，白羅急於前往於是拜託布克幫忙安插東方快車的座位。
要坐火車的人一一出現，麥奎恩 ( MacQueen ) 向馬斯特曼 ( Masterman ) 確認一切是否處理妥當。火爆的安雷尼 ( Andrenyi ) 伯爵只有夫人才能安撫。
白羅上車前恰巧遇到瑪莉。臥鋪均客滿，但恰好有人未報到，白羅才能住 3 號包廂跟麥奎恩一起。
馬斯特曼倒咖啡給老闆雷契特 ( Ratchett )，雷契特正研究有人寄給他的恐嚇信。雷契特出來看到赫伯德 ( Hubbard )太太，意欲搭訕但被拒絕，白羅恰巧看到。
第二天早上管理員告知白羅：麥奎恩會搬去跟布克住。吃飯時白羅點跟隔壁桌卓戈米羅芙 ( Dragomiroff ) 公主一樣的餐點。教授跟管理員抱怨下次他不想跟黑人坐同一桌。
雷契特吃蛋糕時刻意去找白羅，因為雷契特賣了一些贗品給義大利人，而且收到威脅信，所以想要雇用白羅保護自己，但白羅在雷契特掏出手槍後依然拒絕。
夜間火車在文科威 ( Vinkovci ) 稍作停留。
白羅半夜尚未入睡，聽到聲響。出來看到管理員半夜敲雷契特的門，得到「我沒事」的回答，回來確認時間為 00:37。正要睡時聽到搖鈴，出來看到管理員說是赫伯德太太。正躺下去聽到一聲巨響，出來看到女子穿紅色浴袍跑走的背影，接著管理員從赫伯德太太的包廂出來。
火車因雪崩在隧道前橋上出軌，只好等下一站派員來修理。馬斯特曼拿早餐給雷契特，敲門無回應，白羅趴到門下發現有冷空氣於是叫馬斯特曼去請布克跟阿布思諾 ( Arbuthnot ) 醫生，發現雷契特已死，死者有多處長短不一的傷口，阿布思諾推測死亡時間在凌晨 0 點至 2 點間，但管理員米歇爾 ( Michel ) 說他整夜都看著走廊，如果有人經過他一定會看到。布克拜託白羅緝凶，因為只有他才能伸張正義不波及無辜，請大家不要離開車廂以策安全。
在餐車中赫伯德太太說半夜有人翻她的包廂但沒人相信，教授問為何由白羅查案，白羅自我介紹可能是世界最厲害的偵探。
由於車廂門夜間上鎖，所以白羅推測嫌犯在加來車廂，他請不是住在加來車廂的布克幫忙。
首先詢問雷契特的秘書麥奎恩，麥奎恩自述是學法律的，但學得不好，最後見到雷契特是晚上 10 點左右，雷契特要看義大利交易帳目，在文科威時麥奎恩跟阿布思諾醫生下車聊了幾句，兩人對史達林看法不同，阿布思諾醫生大約 2 點跟他分開，麥奎恩拿了幾張威脅信給白羅看，其餘的雷契特燒掉了，白羅看到的內容是：你最好小心點，沒人能欺騙我們。麥奎恩只因種族覺得馬圭斯 ( Marquez ) 有嫌疑。
白羅去驗屍，醫生說有 12 處深淺不一的刀傷，手錶停留在 1 點 15 分，白羅認為雷契特沒有抵抗很奇怪，果真在咖啡中發現藥物巴比妥，現場還遺留一條高級女用手帕，上面繡著 H，還有一條菸斗通條，菸灰缸中有燒過的紙。
鐵路修理人員來了，白羅借用油燈，將找到的紙放在燈上，請布克調整火焰，於是白羅看出上面的字是「手沾…壯血…你會死」( A STRONG BLOOD IS ON HAND YOU WILL DIE )。白羅知道死者的真實名字是卡賽第 ( Cassetti )。
白羅向布克陳述阿姆斯壯 ( Armstrong ) 案：兩年前著名的飛行員阿姆斯壯和其妻索妮亞 ( Sonia ) 發現女兒黛西 ( Daisy ) 從搖籃中被人抱走，走投無路下阿姆斯壯一家付了贖金，但是黛西還是慘遭殺害，兇手就是卡賽第，懷孕中的索妮亞聽到噩耗因過度傷心而早產，母子均沒保住。阿姆斯壯寫信給白羅請求幫忙，但等收到信時阿姆斯壯已經自己開槍身亡。所以威脅信的內容是「你手沾阿姆斯壯的鮮血你會因此而死」( ARMSTRONG'S BLOOD IS ON YOUR HAND YOU WILL DIE FOR IT )。
管理員報告赫伯德太太找白羅，赫伯德太太見到白羅後說昨晚兇手在她包廂，她夜半醒來發現有男人在她包廂，她告訴管理員，但他不信，她也說檢查包廂間的門閂，發現確實未上鎖，她睡前確定有上鎖。白羅問她是否聽過阿姆斯壯案，並說死的就是該案兇手，但她回答我就知道他不是好人，接著她拿出一個管理員的袖扣證明昨晚真有男人到她房間，管理員米歇爾的袖扣是完整的。
白羅接著問馬斯特曼是否去過美國，回答是僅一次去波士頓找工作且因不滿意立刻回來了
，馬斯特曼說他最後看到雷契特的時間是 9 點，白羅看出馬斯特曼有牙痛的毛病，又問雷契特是否有喝咖啡的習慣，回答是最近焦慮才有的，而且昨天在包廂收到恐嚇信，雷契特質問他是不是他放的，馬斯特曼回答不是，從馬斯特曼的態度白羅猜測出馬斯特曼已經罹癌，白羅問咖啡的藥物，回答是太多人有機會了。
詢問西班牙傳教士琵拉 ( Pilar )：之前是護士，以前有段荒唐生活，離開過包廂去找赫伯德太太拿阿斯匹靈，但約 10 點 40 分開錯門跑到雷契特房間。白羅說最後看到雷契特的是琵拉。如果琵拉說的屬實，瑪莉會確認。琵拉以前受過一次驚嚇所以很淺眠所以認為瑪莉沒離開房間。琵拉手上有拳擊手的老繭，回答是在危險地方傳教，為了預防上帝很忙。
詢問工程學教授吉爾赫 ( Gerhard )：科學會讓德國重拾榮耀，會議在杜林，我是唯一的奧地利代表，如果我沒去會議就沒用了，義大利人心眼壞，西班牙人沒主見，
詢問美國商人馬圭斯：越獄，靠賄賂進去美國就不再騙人了，跟鬱悶男僕共用包廂，男僕常呻吟但一定有看到我一覺到天亮，來美國時我身無分文，但現在靠三個展場賣汽車。但是白羅發現他掉出來的照片有小孩帶司機帽所以問馬圭斯何時當過司機。
布克推測兇手是馬斯特曼，將死之人一切都豁出去了，但是白羅說馬圭斯一定會說事發時馬斯特曼在房間讀書。
白羅在戶外準備野餐並詢問瑪莉：左撇子，便袍是淡紫紅色，沒怎麼注意到死者，在此之前不認識阿布思諾醫生，沒去過美國。白羅問之前在船上聽到「還不行，事成後，我們才能脫身」，回答是一個觀點就只有一種解釋，認為白羅天天找罪犯，心中有偏見，但白羅說只有破碎的靈魂才會去殺人。對於船上那句話瑪莉保持緘默權。
詢問卓戈米羅芙公主：晚餐後我就上床睡了，12:45 左右叫施米特小姐 ( Schmidt ) 幫我按摩跟唸書給我聽，我很崇拜索妮亞的媽媽--演員琳達 ( Linda )，出事後她就跟死了沒兩樣，黛西是我的教女。
詢問施米特小姐，並限定用德語回答：手帕不是我的，太高級了，公主說的是實話，回房時看到另一位管理員。
白羅立刻去找管理員制服跟緋紅色便袍，找了所有人的行李都找不到，但伯爵夫婦的行李用的是外交簽證不能搜索，白羅突然想到他自己的行李沒搜，結果找出緋紅色便袍，找了施米特小姐的行李架上有管理員制服，上面有波本酒味道，麥奎恩隨身攜帶。
白羅去找雷契特帳冊時發現外面有人，發現是麥奎恩想燒掉帳冊，因為有作假帳，但麥奎恩不承認他殺人，阿布思諾也作證說兩人喝酒喝到 2 點，麥奎恩請阿布思諾喝威士忌。白羅說車上只有阿布思諾抽煙斗。
詢問阿布思諾：我是醫生，我只救人，不傷人，密德薩斯醫學院每年有一個名額，我在 1924 年獲選，我在部隊中是狙擊手也是神槍手，也救過幾個軍官，所以有人資助他完成學業，我沒見過阿姆斯壯，之前在鐵道護送車上見過瑪莉。
回頭詢問麥奎恩，原來麥奎恩父親是阿姆斯壯案的承辦檢察官，一開始追查重點是不在場證明薄弱的女僕蘇珊 ( Susan )，但無辜的蘇珊自殺了，等發現是卡賽第時，卡賽第早跑了。在白羅逼麥奎恩承認殺害卡賽第時，車廂傳來一聲尖叫。
赫伯德太太背部被刀刺，沒看到兇手。赫伯德太太說白羅逼麥奎恩承認是兇手，但兇手卻另有其人。
白羅詢問安雷尼伯爵，說夫人的護照有污漬，伯爵說艾琳娜 ( Elena ) 不舒服，但在白羅威脅只好交給警方後，伯爵夫人出來安撫伯爵，伯爵夫人承認她的巴比妥用量很大，她用藥物對抗恐懼，護照上有娘家姓哥登堡 ( Goldenberg )，還有一件金黃色的紡綢，我的女家教對地理非常堅持。雖然行李牌跟護照都被改過，白羅還是發現夫人名字其實是海琳娜 ( Helena )，伯爵夫人回答聽說兇案現場有繡 H 字的手帕，怕被牽連才更改的。白羅推理出整件事似乎都跟阿姆斯壯案有關，伯爵夫人就是索妮亞的妹妹。白羅被伯爵趕了出來。
教授找白羅但被白羅識破本身並不是教授，也非德國人，教授自己承認叫賽勒斯，是個偵探，且說他是雷契特雇來的，他整夜透過門縫觀察，沒有人經過他的門前，但是白羅說出教授原本是警察，因為教授用的是警用手槍，而且感嘆地說大家對他說的謊言真是無窮無盡。
白羅獨處時自承他已經陷入迷霧，找不到真相。
第二天因為要將火車安全放回軌道，所有人均下車到隧道中，白羅藉機單獨詢問瑪莉，白羅控訴瑪莉：隱瞞是黛西的家教老師，並在伯爵夫人面前殺害雷契特，認為那樣會讓伯爵夫人恢復正常，對室友下藥要讓她睡著，但只有讓她頭痛，她去要阿斯匹靈時，車子停在文科威，管理員去車站，車廂無人看管，就趁機去殺了卡賽第。說完後白羅手部中槍，阿布思諾拿著手槍說瑪莉沒殺人是他殺的，叫瑪莉離開。阿布思諾自白：阿姆斯壯是他的指揮官兼好友，是他送我上大學，卡賽第毀了他，在悲痛中我認識了瑪莉，結果我發現了雷契特，你聽到的計畫是我們打算報警的計畫，但是我一看到卡賽第的臉我就知道他不值得審判。白羅推測：你對麥奎恩下藥，並更改手表時間。恰好車廂放回鐵軌，震動得很厲害，兩人扭打在一起，布克趕到擊暈阿布思諾救了白羅。
白羅叫工程人員遠離隧道，未通知前不要靠近。白羅自信的自言自語：你們說謊以為沒人知道，但上帝跟我都知道。白羅開始破案陳述：醫生是神槍手近距離卻殺不了白羅，是故意的，本案有兩個答案，答案一：雷契特得罪的黑幫成員趁著火車停在文科威時溜上車，事先準備好了管理員制服跟鑰匙，殺了雷契特後從赫伯德太太房間離開。但這個答案連布克都有很多質疑。第二個答案是：誰能從此案件中獲利，這是謀殺殺人犯的事件，唯一的益處就是去除精神上的痛苦。阿布思諾是阿姆斯壯的摯友，在阿姆斯壯家的家教老師瑪莉陪伴下得到安慰，而瑪莉跟索妮亞的妹妹海琳娜感情也很好，還有黛西的教母卓戈米羅芙公主，是現場手帕的主人，因為字母 H 俄語發音是 N，施米特小姐是阿姆斯壯家的廚師，照顧黛西的護士琵拉會對宗教狂熱是因為黛西被綁架的罪惡感，因為黛西被綁時琵拉多喝了幾杯不夠警覺，馬斯特曼是阿姆斯壯戰時的勤務兵，後來服侍他，馬圭斯是阿姆斯壯家的司機，因為阿姆斯壯擔保借錢才賣汽車，教授是該案承辦警察，愛上了被誣告的女僕。火車為何在隆冬時客滿
，為何傷口深淺不一，為何有這麼多證據，連管理員都是女僕的哥哥，其中受傷最深的人是索妮亞的媽媽-赫伯德太太，結論是所有人都不可能獨立犯案或少數人犯案，所有人都參與謀殺，一起犯案。赫伯德太太承認他是主謀，並供出犯案過程，願意承擔所有責任希望別人能繼續活下去。白羅把槍給赫伯德太太並說如果要清白的離開就殺了他，因為布克可以說謊，他不能。結果赫伯德太太欲自殺但是那是一把空槍。
火車繼續前進，大家都沉浸在感傷中，到站之後白羅向警方陳述案情。
白羅在心中回信給阿姆斯壯：此案打破我心中堅持的理性，因此我不得不遵從我的心。白羅告訴所有人：此案沒有兇手，只有需要好好療傷的人，警方已經接受我第一種答案，我在此下車完成所有手續，大家可以自由離開了，祝所有人找到內心的平靜，包含我。
白羅下車立刻有人找他去埃及查命案，火車緩緩駛離，白羅坐上汽車與他們分道揚鑣。
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